انسانوں میں یورک ایسڈ میٹابولزم بمقابلہ بندروں: منشیات کی نشوونما کے لئے ترجمانی مضمرات

انسان اور بندر: ایک مشترکہ جینوم ، مختلف میٹابولزمیورک ایسڈ حیاتیات ترجمانی منشیات کی نشوونما کے بارے میں کیا انکشاف کرتی ہے

ریشس میکاکس کے ایک مطالعے سے یہ ظاہر ہوا ہے کہ ان میں بیس لائن سیرم یورک ایسڈ کی سطحغیر - انسانی پرائمیٹس (NHPS)انسانوں میں مشاہدہ کیے جانے والوں میں سے تقریبا - دسویں نمبر پر ہیں۔ اس بظاہر چھوٹے ہندسوں کے فرق کے پیچھے ایک فیصلہ کن ارتقائی واقعہ - ایک ہے جو آج میٹابولک منشیات کی نشوونما کی کامیابی اور ناکامی کو تشکیل دیتا ہے۔

پرلینیکل ریسرچ میں ، سائنس دانوں کو کثرت سے ایک حیرت انگیز نتائج کا سامنا کرنا پڑتا ہے: ایسے مرکبات جو مضبوط urate - بندر کے مطالعے میں افادیت کو کم کرتے ہیں جو اکثر انسانی کلینیکل ٹرائلز میں محدود یا کوئی فائدہ نہیں دکھاتے ہیں۔ یہ ترجمہ کا فرق واقعاتی نہیں ہے۔ اس کے بجائے ، یہ انسانوں اور ان کے قریبی پریمیٹ رشتہ داروں کے مابین ایک بنیادی میٹابولک انحراف کی عکاسی کرتا ہے۔

اس تغیر کو سمجھنا عقلی ماڈل کے انتخاب ، مطالعہ کے ڈیزائن ، اور میٹابولک اور گردوں کے منشیات کی نشوونما میں ڈیٹا کی ترجمانی کے لئے اہم ہے۔

زیادہ تر ستنداریوں میں ، یورک ایسڈ پورین میٹابولزم کی حتمی پیداوار نہیں ہے۔ فنکشنل یورکیسیس (یوریٹ آکسیڈیس) یورک ایسڈ کو الانٹائن میں تبدیل کرتا ہے ، جو ایک انتہائی گھلنشیل کمپاؤنڈ ہے جو پیشاب میں آسانی سے خارج ہوتا ہے۔

تقابلی جینومک اور فائیلوجنیٹک تجزیوں سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ یہ راستہ غیر - انسانی پرائمیٹ کی اکثریت میں برقرار رہتا ہے ، بشمول ریشس اور سینومولگس بندر۔ اس کے برعکس ، ہومینائڈ نسب - بشمول انسان اور عظیم بندر - کو یورکیس سرگرمی کا ایک اہم نقصان ہوا۔

سالماتی شواہد سے پتہ چلتا ہے کہ ابتدائی اوسین کے ابتدائی اولیگوسین دور (تقریبا 20 20-30 ملین سال پہلے) کے دوران ، ترقی پسند تغیرات نے یورکیس کیٹیلیٹک کارکردگی کو کم کیا۔ ایک اہم متبادل (F222S) ، جس کی شناخت آبائی ہومینوائڈز میں کی گئی ہے ، کے نتیجے میں انزائم کی سرگرمی میں ڈرامائی کمی واقع ہوئی اور بالآخر مکمل فعال غیر فعال ہونے کا باعث بنی۔

اس کے نتیجے میں ، یورک ایسڈ انسانوں میں پیورین میٹابولزم کی ٹرمینل پروڈکٹ بن گیا - ستنداریوں کے درمیان ایک نایاب خصلت۔

یہ ارتقائی تبدیلیاں حیرت انگیز جسمانی اختلافات میں ترجمہ کرتی ہیں:

انسان

• بالغ مرد: 4 2.4–7.4 ملی گرام/ڈی ایل
• بالغ خواتین: 4 1.4–5.8 ملی گرام/ڈی ایل

ریشس بندر: 87 0.87 ملی گرام/ڈی ایل

چوہا (چوہوں): ~ 1.9–2.0 ملی گرام/ڈی ایل

کتے: ~ 0.0–1.0 ملی گرام/ڈی ایل

اس طرح ، انسان سیرم یورک ایسڈ کی حراستی کی نمائش کرتے ہیں جو عام طور پر زیادہ تر لیبارٹری جانوروں سے 3-10 گنا زیادہ ہوتے ہیں ، بشمول این ایچ پیز۔

اہم بات یہ ہے کہ یہ فرق محض مقداری - نہیں ہے جو بنیادی طور پر مختلف میٹابولک اختتامی نقطہ کی عکاسی کرتا ہے۔

انسانوں میں ، مونوسوڈیم یوریٹ مشترکہ سیال میں سپرسریٹ ہوجاتا ہے جب سیرم یورک ایسڈ تقریبا approximatel37 ڈگری پر 6.8 ملی گرام/ڈی ایل، کرسٹل جمع اور گاؤٹ کے خطرے میں اضافہ۔

بندر دو اہم وجوہات کی بناء پر شاذ و نادر ہی اس دہلیز سے رجوع کرتے ہیں۔

• فنکشنل یورکیس سرگرمی، جو مسلسل یورک ایسڈ کو کم کرتا ہے
• بلند یوریٹ کی سطح کو برقرار رکھنے کے لئے محدود صلاحیت، یہاں تک کہ تجرباتی چیلنج کے تحت

مثال کے طور پر ، تانگ ET رحمہ اللہ تعالی۔ (2021) نے اطلاع دی ہے کہ ریشس بندروں میں اونچی - خوراک انوسین انتظامیہ نے سیرم یورک ایسڈ کو صرف ~ 201 μmol/L میں بڑھایا ، جو انسانی گاؤٹ کی دہلیز (~ 404 μmol/L) کے نیچے ہے۔

یہ داخلی مزاحمت دائمی ہائپروریسیمیا اور گاؤٹ کے لئے روایتی بندر ماڈلز کی ایک بڑی حد کو اجاگر کرتی ہے۔

یورکیس کی موجودگی یا عدم موجودگی کے ترجمانی فارماسولوجی کے گہرے نتائج ہیں۔

زیادہ تر تجرباتی جانور - بشمول NHPS {{1} base کم بیس لائن یورک ایسڈ کی سطح کو برقرار رکھیں ، جس سے انسانوں کے لئے افادیت کو کم کرنے میں urate - کو براہ راست اخراج کرنا مشکل ہوجاتا ہے۔ اگرچہ شدید ہائپروریسیمیا کو بندروں میں یوکیسیس انبیبیٹرز یا پیورین پیشگیوں کا استعمال کرتے ہوئے حوصلہ افزائی کی جاسکتی ہے ، لیکن یہ ماڈل عام طور پر:

• نمائندگی کریںمختصر - اصطلاح ، الٹا ریاستیں
• بازیافت کرنے میں ناکامدائمی urate جمع
• مکمل طور پر دوبارہ پیدا نہ کریںurate کے انسانی گردوں سے نمٹنے

بہر حال ، جب مناسب طریقے سے استعمال ہوتا ہے تو اس جگہ میں NHPs قیمتی رہتے ہیں۔

پریسیس بائیوٹیک میں ، سنومولگس بندر بنیادی طور پر اس میں لاگو ہوتے ہیںمیٹابولک اور کارڈیومیٹابولک بیماری کی تحقیقموٹاپا ، ڈسلیپیڈیمیا ، انسولین مزاحمت ، اور فیٹی جگر کی بیماری کے ماڈل سمیت۔

اگرچہ ان کا یورک ایسڈ میٹابولزم انسانوں سے مختلف ہے ، لیکن سینومولگس بندر الگ الگ فوائد پیش کرتے ہیں:

• میں اعلی ترجمانی مطابقتمنشیات کا تحول اورفارماکوکینیٹکس (پی کے)
• موازنہرینل فزیولوجی اور ٹرانسپورٹر اظہار کے نمونے
• تشخیص کے لئے مضبوط پلیٹ فارمسیسٹیمیٹک میٹابولک اثرات، ہدف کی مصروفیت ، اور آف - ہدف زہریلا

جب مرکبات کا مطالعہ کرتے ہیں جو بالواسطہ طور پر یورک ایسڈ کی سطح کو - کو بالواسطہ طور پر متاثر کرتے ہیں جیسے فریکٹوز میٹابولزم ، لیپڈ ہینڈلنگ ، یا گردوں کے ٹرانسپورٹرز کو نشانہ بنانے والے ایجنٹوں - یہ ماڈلز اہم میکانکی بصیرت فراہم کرتے ہیں ، یہاں تک کہ اگر مطلق یوریٹ کی سطح میں بھی فرق ہے۔

یوریکیس سرگرمی سے پرے ، رینل یوریٹ ہینڈلنگ میں انسان اور بندر کافی حد تک مختلف ہیں۔

انسانوں میں ، تقریبافلٹرڈ یوریٹ کا 90 ٪ دوبارہ تیار کیا گیا ہےرینل ٹرانسپورٹرز (جیسے ، URAT1 ، GLUT9) کے ذریعہ ، سیسٹیمیٹک برقرار رکھنے کو فروغ دیتے ہیں۔

بندروں میں ، uricase - ثالثی انحطاط کی وجہ سے کل urate بوجھ کم ہے ، اور اس کے مطابق ریبسورپشن حرکیات مختلف ہیں۔

اس کے نتیجے میں ، رینل یوریٹ ٹرانسپورٹرز کو نشانہ بنانے والی دوائیں پرجاتیوں کی نمائش کرسکتی ہیں - مخصوص دواسازی اور نمائش - ردعمل کے تعلقات۔

اس سے مربوط ہونے کی اہمیت کی نشاندہی ہوتی ہےوٹرو ٹرانسپورٹر ڈیٹا میں, تقابلی پی کے، اورمیکانزم - کارفرما تشریحجب NHP ماڈل استعمال کریں۔

کئی مفروضے تجویز کیے گئے ہیں:

• اینٹی آکسیڈینٹ معاوضہ تھیوری: endogenous وٹامن سی ترکیب کے نقصان کے بعد یورک ایسڈ نے جزوی طور پر وٹامن سی کی جگہ لے لی ہے۔ تاہم ، ان واقعات کی ٹائم لائنز مکمل طور پر سیدھ نہیں کرتی ہیں۔
• "تھرفٹی جین" مفروضہ(فی الحال بہتر تائید شدہ): ایلیویٹڈ یورک ایسڈ فریکٹوز کو بڑھاتا ہے - کارفرما لیپوجینیسیس ، موثر توانائی کے ذخیرہ کو فروغ دیتا ہے۔

تجرباتی اعداد و شمار سے پتہ چلتا ہے کہ بڑھتی ہوئی یورک ایسڈ غذائی فریکٹوز کو ٹرائگلیسیرائڈس میں تیزی سے تبدیل کرنے میں سہولت فراہم کرتا ہے ، جس سے کھانوں کے تقریبا half نصف کیلوری کو چربی - کھانے میں ایک فائدہ - ابتدائی پرائمیٹ کا سامنا کرنا پڑتا ہے۔

عصری انسانوں میں ، ایلیویٹڈ یورک ایسڈ ایک ڈبل - کنارے کی تلوار کی نمائندگی کرتا ہے:

• خطرات: گاؤٹ ، نیفرولیتھیاسس ، کارڈیومیٹابولک بیماری
• ممکنہ فوائد: اینٹی آکسیڈینٹ صلاحیت ، ممکنہ نیوروپروٹیکٹو اثرات

کلینیکل مشاہدات نے کم یورک ایسڈ کی سطح کو کچھ نیوروڈیجینریٹو حالات سے منسلک کیا ہے ، جس میں ایک پیچیدہ ، سیاق و سباق - منحصر کردار کی تجویز پیش کی گئی ہے۔

اس توازن کو سمجھنا ضروری ہے - نہ صرف urate - کو کم کرنے کے علاج کے لئے ، بلکہ وسیع تر میٹابولک اور سی این ایس منشیات کی نشوونما کے لئے بھی۔

انسانوں اور بندروں کے مابین یورک ایسڈ میٹابولزم کا انحراف ایک واضح یاد دہانی ہے کہ جینیاتی قربت میٹابولک مساوات کی ضمانت نہیں دیتی ہے۔

منشیات کے ڈویلپرز کے ل the ، کلیدی سبق جانوروں کے ماڈلز - کو ترک کرنا نہیں ہے بلکہ کرنا ہےصحت سے متعلق ، شفافیت اور میکانکی آگاہی کے ساتھ ان کا استعمال کریں.

جب کلینیکل افادیت کا جائزہ لیتے ہو تو ، ایک تنقیدی سوال ہمیشہ پوچھا جانا چاہئے:

کون سی پرجاتی - استعمال کی گئی تھی اور یہ کون سا میٹابولک راستہ واقعتا reprent نمائندگی کرتا ہے؟

اس کا جواب بالآخر اس بات کا تعین کرسکتا ہے کہ آیا کوئی ذہین کمپاؤنڈ انسانی مریضوں کے لئے معنی خیز فائدہ میں ترجمہ کرسکتا ہے۔