Oligonucleotide دوائیں 1978 میں پیدا ہونے کے بعد سے 40 سال سے زیادہ عرصے سے تیار کی گئی ہیں۔ تاہم، ان کی نشوونما دیگر اقسام کی دوائیوں کے مقابلے میں ان کی موروثی عدم استحکام اور کم سیلولر اپٹیک کارکردگی کی وجہ سے سست رہی ہے۔ ترسیل کے نئے نظاموں اور کیمیائی ترمیم کی تکنیکوں کے ظہور نے ان مسائل میں بہت بہتری لائی ہے، اور اولیگونوکلیوٹائڈ ادویات نے حالیہ برسوں میں تیزی سے ترقی کی ہے۔ فی الحال، اینٹی باڈی ادویات اور دیگر حیاتیات کی مدافعتی تشخیص پر پہلے سے ہی رہنما خطوط اور صنعت وائٹ پیپرز موجود ہیں، لیکن جانوروں یا مریضوں میں اولیگونوکلیوٹائڈ ادویات کی مدافعتی صلاحیت کے بارے میں ابھی بھی کچھ رپورٹس موجود ہیں، اور کوئی منظم رہنمائی نہیں ہے۔ oligonucleotide ادویات کی مدافعتی صلاحیت کی محدود سمجھ بھی اس طبقے کی دوائیوں کی نشوونما کو بہت حد تک محدود کرتی ہے۔
منشیات کی مدافعتی صلاحیت کی کلید اس بات پر غور کرنا ہے کہ آیا مدافعتی نظام منشیات کو خود تسلیم کر سکتا ہے اور اسے برداشت کر سکتا ہے، اور دوسرے پہلو جو امیونوجنیسیٹی کو متاثر کرتے ہیں ان میں انتظامیہ کا راستہ اور مخصوص بیماری کا علاج کیا جا رہا ہے (شکل 1)۔
شکل 1 امیونوجنیسیٹی کو متاثر کرنے کے طریقے (فرنٹ۔ امیونول، 18 اگست 2020 سیکنڈ۔ ویکسین اور سالماتی علاج)
منشیات کی خصوصیات: زیادہ تر عام حیاتیات (جیسے مونوکلونل اینٹی باڈیز) کے مقابلے میں، اولیگونوکلیوٹائڈ دوائیں نسبتاً چھوٹی ہوتی ہیں، جو بڑے پروٹین ہم منصبوں کے مقابلے میں کم ممکنہ ایپیٹوپس پر مشتمل ہوتی ہیں، اس لیے ان کو عام طور پر کم امیونوجنیسیٹی سمجھا جاتا ہے۔ تاہم، oligonucleotide مالیکیولز اور مدافعتی نظام کے درمیان تعامل پیچیدہ ہے، جس میں فطری قوت مدافعت پیدا کرنے کی صلاحیت ہے۔ پچھلے مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ siRNA کی ترتیب ٹول-جیسے رسیپٹرز (TLRs) کے ذریعے مدافعتی محرک کو متاثر کر سکتی ہے، اور siRNA کی ترتیب جو گوانائن اور uracil بیس سے بھرپور ہوتی ہیں زیادہ مدافعتی محرک سرگرمی کو جنم دیتی ہیں۔ oligonucleotide ادویات کے استحکام، حفاظت، سیلولر اپٹیک اور افادیت کو بہتر بنانے کے لیے، عام طور پر نئی نسل کی oligonucleotide ادویات کی نشوونما کے عمل میں ان پر کیمیائی تبدیلیاں لاگو کی جاتی ہیں۔ نیوکلک ایسڈ ریڑھ کی ہڈی، رائبوز کا گلائکوسائل حصہ اور نیوکلیوبیس کی تبدیلیوں کو بڑے پیمانے پر استعمال کیا گیا ہے، اور ان تبدیلیوں سے مدافعتی ردعمل میں اضافے کا امکان ہے۔ اس کے علاوہ، مائکروجنزموں سے ملتے جلتے نیوکلک ایسڈ کی ترتیب میں بھی مدافعتی محرک کی صلاحیت ہو سکتی ہے، اس لیے نوول اولیگونوکلیوٹائڈ کے سلسلے میں زیادہ مدافعتی صلاحیت ہو سکتی ہے۔
انتظامیہ کا راستہ: Oligonucleotide ادویات انتظامیہ کے مختلف راستوں سے کام کر سکتی ہیں، جیسے نس اور ٹشو انجیکشن، زبانی اور subcutaneous انجیکشن (شکل 2)۔
تصویر 2 Oligonucleotide منشیات کے انتظامیہ اور ترسیل کے طریقوں کے راستے (Nat. Nanotechnol. 16, 630–643 (2021))
اس وقت، منظور شدہ oligonucleotide ادویات بنیادی طور پر مدافعتی محدود جگہوں تک پہنچانے کے ذریعے کام کرتی ہیں، لیکن oligonucleotide ادویات کو مختلف ٹشوز تک مؤثر طریقے سے پہنچانا اب بھی oligonucleotide منشیات کی نشوونما کے لیے ایک بڑا چیلنج ہے کیونکہ oligonucleotides کی جھلیوں سے گزرنے میں دشواری ہوتی ہے۔ ڈیلیوری کیریئرز کی ترقی نے اس مسئلے کو کافی حد تک حل کر دیا ہے، اور ڈیلیوری کیریئرز مدافعتی ردعمل پیدا کر سکتے ہیں جو شدت کے دو آرڈرز سے مختلف ہوتے ہیں اور مختلف میکانزم کے ذریعے کام کر سکتے ہیں۔ مختلف ڈیلیوری کیریئرز siRNA مالیکیولز کو خلیے کی جھلیوں میں منفرد طریقوں سے پہنچاتے ہیں (شکل 2)، siRNA کو مختلف مقداروں اور پیٹرن ریکگنیشن ریسیپٹرز (PRRs) کے سامنے لاتے ہیں، جس سے وہ پیدائشی مدافعتی شناخت کے لیے زیادہ حساس ہوتے ہیں۔ اس کے علاوہ، GalNAc (N-acetylated galactosamine) conjugation اور lipid nanoparticle (LNP) کیریئرز کے موجودہ عام ترسیل کے طریقے بنیادی طور پر اندرونی اور ذیلی انجیکشن ہیں، جن میں امیونوجنیسیٹی کا زیادہ خطرہ ہوتا ہے۔ حالیہ برسوں میں، نئے oligonucleotide منشیات کی ترسیل کے طریقے جیسے endogenous vesicles، Spherical nucleic acids، اور نینو ٹیکنالوجی کی ایپلی کیشنز بھی آگے بڑھ رہی ہیں، جو امیونوجنیسیٹی ٹیسٹنگ کے لیے نئے چیلنجز بھی لے کر آئیں گی۔
Oligonucleotide منشیات کی امیونوجنیسیٹی کے لیے تجزیہ کی حکمت عملی
اس بات کو مدنظر رکھتے ہوئے کہ امیونوجنیسیٹی کا تعلق ادویات کی افادیت اور حفاظت سے بہت زیادہ ہے، اولیگونوکلیوٹائڈ ادویات کے لیے ان کی نشوونما اور کلینیکل ٹرائلز کے لیے امیونوجنیسیٹی تجزیہ کی ضرورت ہے۔ پروٹین کی دوائیوں پر لاگو ہونے والے بہت سے حیاتیاتی تجزیاتی اصول اولیگونوکلیوٹائڈ دوائیوں پر بھی لاگو ہوتے ہیں، بنیادی طور پر درجہ بندی سے متعلق امیونوجنیسیٹی تجزیہ کی حکمت عملی پر عمل کرتے ہوئے، لیکن ہمیں اولیگونوکلیوٹائڈ ادویات کے منفرد ساختی اجزاء، انتظامیہ کے راستوں اور کارروائی کے مقامات پر بھی غور کرنے کی ضرورت ہے جو مدافعتی ردعمل کی پیچیدگی کو بڑھاتے ہیں۔
oligonucleotide ادویات کی خصوصیات کی بنیاد پر، ان کی مدافعتی صلاحیت کی جانچ کرتے وقت کچھ توجہ دی جانی چاہئے: 1)اینٹی-ڈرگ اینٹی باڈیز (ADAs)جو کہ منشیات میں ترمیم کرنے والے اجزاء، ترسیلی مادوں اور ترسیل کے ذرائع سے تیار کیا جا سکتا ہے، اس کا مکمل جائزہ لینے کی ضرورت ہے۔ 2) Oligonucleotide ادویات کی انتظامیہ کے مختلف راستے ہوتے ہیں، ہمیں مختلف قسم کے نمونوں میں مختلف قسم کے امیونوگلوبلین اینٹی باڈیز کی نشاندہی پر توجہ دینے کی ضرورت ہے۔ 3) موجودہ علم کے مطابق، روایتی دوائیوں کے مقابلے میں، oligonucleotide دوائیوں سے ADA کا ردعمل بعض اوقات آہستہ آہستہ ترقی کرتا ہے، ممکنہ طور پر کئی مہینوں تک۔ لہذا، ترقی کے ابتدائی مرحلے میں مدافعتی خطرے کی تشخیص کرتے ہوئے، اس مرحلے پر نمونوں کو محفوظ کرنے اور کلینک میں سامنے آنے والے نئے ڈیٹا کی بنیاد پر ان کی مدافعتی صلاحیت کی تحقیقات کرنے کی سفارش کی جاتی ہے، جو بعد میں اور اہم مطالعات کے لیے معلومات فراہم کرتے ہیں۔
siRNA ادویات کی ترقی اور کلینیکل ٹرائلز میں معاونت کے لیے، Pharmaron نے siRNA کے ذریعے تیار کردہ ADAs کے لیے ایک پتہ لگانے کا طریقہ تیار کیا ہے، اور طریقہ کار کے قیام کے عمل میں کچھ تحفظات اور تجاویز ہیں:
پروٹین اینٹی باڈیز سے مختلف ساخت کی وجہ سے، روایتی پروٹین لیبلنگ کے طریقے siRNA ڈرگ لیبلنگ پر لاگو نہیں ہوتے ہیں، اور بائیوٹن اور ڈیگوکسن کو ملانے والا ایک نیا لیبلنگ طریقہ کامیابی سے لاگو کیا گیا ہے۔
siRNA کی کمزور مدافعتی صلاحیت کی وجہ سے، تیار شدہ مثبت کنٹرول اینٹی باڈی کا تعلق کمزور ہے۔ پتہ لگانے کے مراحل کو مسلسل بہتر بناتے ہوئے، طریقہ کار کی حساسیت نے موجودہ ریگولیٹری تقاضوں کو پورا کیا ہے۔
