Antisense oligonucleotides (ASOs) ایک امید افزا علاج کا طریقہ ہے جس کی افادیت اور حفاظت کا انحصار ان کےجذب، تقسیم، میٹابولزم، اور اخراج (ADME)خصوصیات ان کا دواسازی کا رویہ فزیک کیمیکل خصوصیات جیسے آئنائزیشن اسٹیٹ، پی کے اے، ہائیڈروفوبیسیٹی، مالیکیولر سائز، اور ریڑھ کی ہڈی کی کیمسٹری کے ساتھ ساتھ انتظامیہ کے منتخب راستے سے متاثر ہوتا ہے۔ خوراک لینے کے بعد، ASO کی تقسیم کو منشیات کے مفت ارتکاز، ٹشو پرفیوژن، ٹشو بائنڈنگ، مقامی پی ایچ، اور سیل جھلی کی پارگمیتا کے ذریعے مزید شکل دی جاتی ہے۔
ASO کیمسٹری کا پلازما پروٹین بائنڈنگ اور ٹشو کی تقسیم پر بڑا اثر پڑتا ہے۔ پہلی- اور دوسری-جنریشن فاسفوروتھیویٹ (PS)-تبدیل شدہ ASOs کو منفی طور پر چارج کیا جاتا ہے اور بڑے پیمانے پر پلازما پروٹین، خاص طور پر البومین سے منسلک ہوتے ہیں، جو اکثر 85% سے زیادہ ہوتے ہیں۔ مثال کے طور پر، Mipomersen انسانوں میں تقریباً 95 فیصد پلازما پروٹین بائنڈنگ کو ظاہر کرتا ہے۔ اس کے برعکس، phosphorodiamidate morpholino oligomer (PMO)-تبدیل شدہ ASO غیر چارج شدہ ہیں اور بہت کم پروٹین بائنڈنگ دکھاتے ہیں، جیسے Eteplirsen کے لیے 6%–17%۔ نتیجے کے طور پر، PS-ASOs عام طور پر زیادہ پائیدار بافتوں کی نمائش اور پیشاب کے سست اخراج کو ظاہر کرتے ہیں، جبکہ PMOs زیادہ تیزی سے صاف ہو جاتے ہیں۔
ASOs کی نظامی ترسیل مشکل رہتی ہے، خاص طور پر زبانی راستے سے، کیونکہ ان کے بڑے مالیکیولر سائز اور ہائیڈرو فیلیسیٹی معدے کے جذب اور جھلی کی پارگمیتا کو محدود کرتی ہے۔ اس وجہ سے قابل اعتماد سیسٹیمیٹک نمائش حاصل کرنے کے لئے نس اور ذیلی انتظامیہ زیادہ عام طور پر استعمال ہوتی ہے۔ IV خوراک انتہائی عروقی اعضاء جیسے جگر، گردے اور تلی میں تیزی سے تقسیم کی اجازت دیتی ہے، جبکہ پٹھوں، دل اور پھیپھڑوں میں تقسیم سست ہو سکتی ہے۔ انجیکشن سائٹ سے بتدریج جذب ہونے کی وجہ سے SC انتظامیہ کچھ طبی ماڈلز میں مکمل یا قریب -مکمل حیاتیاتی دستیابی فراہم کر سکتی ہے۔
چونکہ ASOs غیر فعال بازی کے ذریعہ آسانی سے سیل جھلیوں کو عبور نہیں کرتے ہیں، وہ بنیادی طور پر phagocytosis یا ریسیپٹر-میڈیڈیٹیڈ اینڈوسیٹوسس کے ذریعے خلیوں میں داخل ہوتے ہیں۔ سیل کی سطح کے پروٹین کے پابند ہونے کے بعد، ASOs کو ریسیپٹرز جیسے EGFRs، GPCRs، اور scavenger receptors کے ذریعے اندرونی بنایا جاتا ہے۔ اسٹیبلن-1 اور اسٹیبلن-2 PS-ASOs کے ہیپاٹک اٹیک میں حصہ ڈالتے ہیں، جب کہ اسکاوینجر ریسیپٹر A1 پٹھوں میں PMO اٹھانے میں شامل ہے۔ ایک بار سیل کے اندر، ASOs کو سائٹوپلازم یا نیوکلئس میں RNA کے اہداف تک پہنچنے کے لیے اینڈوسوم سے بچنا چاہیے۔ اینڈوسومل اسمگلنگ پروٹین جیسے کہ Rab5C، EEA1، Rab7A، اور lysosomal lipids اس عمل میں شامل ہیں، حالانکہ PMOs کے انٹرا سیلولر ٹرانسپورٹ میکانزم PS-ASOs کے مقابلے میں کم سمجھے جاتے ہیں۔
ASO کی ترسیل کو بہتر بنانے کے لیے، محققین لائگینڈز، فیٹی ایسڈز، پیپٹائڈس، اور سیل میں گھسنے والے پیپٹائڈس کو نشانہ بنانے کے لیے جوڑ جیسی حکمت عملی تیار کر رہے ہیں۔ GalNAc-کنجوگیٹڈ ASOs نے asialoglycoprotein ریسیپٹر کے ذریعے ہیپاٹوسائٹ اپٹیک کے ذریعے جگر کے ہدف کو بہتر بنایا ہے، جبکہ CPPs PMO کی مقدار کو بڑھا سکتے ہیں، خاص طور پر پٹھوں کے ٹشو میں۔ مقامی انتظامیہ ان سائٹس کے لیے ٹارگٹڈ ڈیلیوری بھی پیش کرتی ہے جن تک نظامی طور پر پہنچنا مشکل ہے، بشمول آنکھوں کی بیماریوں کے لیے انٹرا وٹریل انجیکشن اور مرکزی اعصابی نظام کے امراض کے لیے انٹراتھیکل انجیکشن، جیسا کہ نوسینرسن نے ظاہر کیا ہے۔ مجموعی طور پر، ASO جذب اور تقسیم کیمسٹری، انتظامیہ کے راستے، بافتوں تک رسائی، اور انٹرا سیلولر اسمگلنگ کے ذریعے کنٹرول کیا جاتا ہے، جس سے ASO کے محفوظ اور زیادہ موثر علاج کی تیاری کے لیے فارماکوکینیٹک تفہیم ضروری ہے۔
