منشیات کی نشوونما میں مرکزی چیلنجوں میں سے ایک یہ فیصلہ کرنا ہے کہ آیا طبی مطالعات میں دیکھا جانے والا فارماسولوجیکل اثر انسانوں میں بھی ظاہر ہوگا۔ ایک امیدوار جانوروں کے ماڈل میں قائل افادیت دکھا سکتا ہے اور پھر بھی متوقع طبی ردعمل پیدا کرنے میں ناکام رہتا ہے۔ اکثر گمشدہ ٹکڑا ایک حیاتیاتی طریقہ کار ہوتا ہے جس کی خاصیت اتنی اچھی ہوتی ہے کہ دوسری نوع میں اس کے رویے کی پیشن گوئی کر سکے۔
ایک ہی مالیکیول پرجاتیوں میں مختلف ردعمل پیدا کرتا ہے، کیونکہ ہدف کا اظہار، رسیپٹر کی تقسیم، منشیات کا میٹابولزم، بافتوں کی نمائش، مدافعتی ضابطے اور بیماری کی حیاتیات سب مختلف ہیں۔ لہذا جانوروں کے ماڈل میں بہتری خود سے یہ ثابت نہیں کرتی ہے کہ ایک طریقہ کار طبی فائدہ میں ترجمہ کرے گا۔
بائیو مارکر اس خلا پر کام کرنے کا راستہ دیتے ہیں۔ منشیات کی نمائش، ہدف کی مصروفیت، راستے کی تبدیلی اور بیماری کے ردعمل سے منسلک تبدیلیوں کی پیمائش کرکے، ایک پروگرام ان کے درمیان مقداری تعلقات قائم کرسکتا ہے۔دواسازی (PK)اورفارماکوڈینامکس (PD). وہ رشتے بتاتے ہیں کہ کتنی نمائش کی ضرورت ہے، کون سے حیاتیاتی میکانزم متاثر ہوتے ہیں، اور کیا مشاہدہ شدہ ردعمل انسانی بیماری سے متعلق ہے۔
ترجمہی دوائی میں مقصد ایک مربوط فریم ورک ہے: طبی پیمائش طبی فیصلوں سے آگاہ کرتی ہے، اور طبی مشاہدات طبی مفروضوں پر نظر ثانی کرتے ہیں۔ امیدواروں کے نشانات کی فہرست قابل ترسیل نہیں ہے۔
1. منشیات کی نشوونما میں بائیو مارکر کو کیا کارآمد بناتا ہے؟
بائیو مارکر ایک قابل پیمائش خصوصیت ہے جو حیاتیاتی عمل، روگجنک عمل، یا مداخلت کے ردعمل کی نشاندہی کرتی ہے۔ مالیکیولر پیمائش، سیلولر خصوصیات، جسمانی پیرامیٹرز، امیجنگ کے نتائج اور معروضی مقدار کے مطابق رویے کی تبدیلیاں سبھی اہل ہیں۔
ان کی قدر کا انحصار اس حیاتیاتی سوال پر ہے جس کا وہ جواب دینا چاہتے ہیں۔ منشیات کی نشوونما میں پانچ زمرے دوبارہ آتے ہیں۔
فارماکوڈینامک بائیو مارکرظاہر کرتا ہے کہ خوراک لینے کے بعد حیاتیاتی ردعمل ہوا ہے: سائٹوکائن کی تعداد، سگنلنگ پروٹین کی فاسفوریلیشن، جین کا اظہار، میٹابولک سرگرمی۔
ٹارگٹ انگیجمنٹ بائیو مارکرظاہر کریں کہ دوا نے اپنے مطلوبہ مالیکیولر ہدف کے ساتھ تعامل کیا ہے۔ رسیپٹر قبضے، ٹارگٹ بائنڈنگ، اور ٹارگٹ سے وابستہ سگنلنگ پاتھ ویز کی روک تھام معمول کے ریڈ آؤٹ ہیں۔
پیش گوئی کرنے والے بائیو مارکرایسے مریضوں کی شناخت کریں جو کسی خاص علاج کا زیادہ امکان رکھتے ہیں۔ PD-L1 اظہار اور BRCA1/2 تبدیلیاں متعین علاج کی ترتیبات میں قائم مثالیں ہیں۔
پروگنوسٹک بائیو مارکرکسی خاص علاج سے آزادانہ طور پر بیماری کے ممکنہ کورس کی وضاحت کریں۔
سیفٹی بائیو مارکرفلیگ ممکنہ علاج سے متعلق زہریلا یا جسمانی خلل۔
زمرے باہمی طور پر خصوصی نہیں ہیں۔ مطالعہ کے سیاق و سباق کے لحاظ سے ایک واحد بائیو مارکر مختلف قسم کی معلومات لے سکتا ہے۔
بائیو مارکر ڈیفالٹ کے لحاظ سے کلینکل اینڈ پوائنٹ یا سروگیٹ اینڈ پوائنٹ بھی نہیں ہے۔ گردش کرنے والے سوزش مارکر میں کمی حیاتیاتی سرگرمی کو ظاہر کرتی ہے۔ اس سے یہ ثابت نہیں ہوتا کہ مریض کو طبی لحاظ سے بہتری کا سامنا کرنا پڑے گا۔ بائیو مارکر کی تبدیلی کو طبی نتائج سے جوڑنا الگ ثبوت لیتا ہے۔
یہ فرق ہر چیز کو نیچے کی طرف شکل دیتا ہے۔ تبدیلی کی پیمائش کرنا سیدھا سیدھا حصہ ہے۔ علاج کی افادیت کے لیے تبدیلی کا کیا مطلب ہے اس کی تشریح کرنا مشکل ہے۔
2. دی پری کلینیکل فاؤنڈیشن: منشیات کی نمائش کو حیاتیاتی ردعمل سے جوڑنا
بائیو مارکرز کا سب سے زیادہ مفید شراکت preclinical Development کے دوران وہ تعلق ہے جو وہ منشیات کی نمائش اور فارماسولوجیکل سرگرمی کے درمیان قائم کرتے ہیں۔
ایک روایتی افادیت کا مطالعہ ظاہر کرتا ہے کہ علاج بیماری سے متعلق اختتامی نقطہ کو بہتر بناتا ہے۔ اپنے طور پر یہ نہیں کہتا ہے کہ آیا اثر مناسب ہدف کی مصروفیت، نیچے کی طرف جانے والے راستے کی تبدیلی، یا بالواسطہ حیاتیاتی ردعمل سے آیا ہے۔
مزید معلوماتی ڈیزائن تین مربوط تعلقات قائم کرتا ہے: منشیات کی نمائش، ہدف کی مصروفیت، اور فارماکوڈینامک ردعمل۔ ہر ایک مختلف سوال کا جواب دیتا ہے۔
منشیات کی نمائش: متعلقہ حیاتیاتی ڈبے تک کتنی دوائی پہنچتی ہے؟
فارماکوکینیٹک مطالعہ منشیات کے جذب، تقسیم، میٹابولزم اور خاتمے کی خصوصیات ہیں۔ پلازما کا ارتکاز ایک اہم نقطہ آغاز ہے، لیکن یہ عمل کی جگہ پر نمائش کے لیے ایک پراکسی ہے، اور بعض اوقات ناقص۔
مرکزی اعصابی نظام کو نشانہ بنانے والی دوائیوں کے لیے، صرف پلازما کی نمائش دماغی بافتوں میں دستیاب ارتکاز کے بارے میں بہت کم بتاتی ہے۔ اینٹی باڈیز اور دیگر بڑی حیاتیات ان وجوہات کی بنا پر چھوٹے مالیکیولز سے مختلف طریقے سے تقسیم کرتی ہیں جو پلازما کے ارتکاز سے باہر ہوتی ہیں۔
علاج کے طریقہ کار پر منحصر ہے، متعلقہ پیمائشوں میں پلازما کی کل اور غیر باؤنڈ ارتکاز، ٹشوز کی تعداد، دماغی اسپائنل سیال کی تعداد، یا منشیات کی مقامی تقسیم شامل ہیں۔
ہدف کی مصروفیت: کیا دوا اپنے مطلوبہ ہدف کے ساتھ تعامل کرتی ہے؟
ہدف کی مصروفیت منشیات کی نمائش کو فارماسولوجیکل سرگرمی سے جوڑتی ہے۔
ریسیپٹر کو نشانہ بنانے والے اینٹی باڈیز کے لیے، رسیپٹر قبضے (RO) دوا کے پابند دستیاب رسیپٹرز کے تناسب کا تخمینہ لگاتا ہے۔ kinase inhibitors کے لیے، ٹارگٹ فاسفوریلیشن یا ڈاون اسٹریم سگنلنگ پروٹین میں تبدیلیاں راستے کی روک تھام کا ثبوت فراہم کرتی ہیں۔ کسی بھی طرح سے پیمائش جواب دیتی ہے کہ آیا زیر انتظام خوراک نے مطلوبہ ہدف کے ساتھ کافی حیاتیاتی تعامل پیدا کیا۔
فارماکوڈینامک ردعمل: کیا ہدف کی مصروفیت متوقع حیاتیاتی اثر پیدا کرتی ہے؟
بائنڈنگ ردعمل کی طرح نہیں ہے۔ ایک دوا اپنے ہدف پر کافی ڈاون اسٹریم پاتھ وے ماڈیولیشن پیدا کیے بغیر قبضہ کر سکتی ہے، خاص طور پر جہاں معاوضہ دینے والے میکانزم یا فالتو سگنلنگ راستے شامل ہوں۔
PD بائیو مارکر ثبوت کی اس پرت کو شامل کرتے ہیں۔
مثال کے طور پر، ایک کناز روکنے والا، اپنے مطلوبہ ہدف کے فاسفوریلیشن کو کم کرتا ہے، پھر نیچے دھارے میں سگنلنگ پروٹین کو منتقل کرتا ہے، اور آخر میں بیماری سے متعلق اختتامی نقطہ کو منتقل کرتا ہے۔ تینوں سطحوں کی پیمائش براہ راست ہدف کی روک تھام کو وسیع حیاتیاتی اثرات سے الگ کرتی ہے۔
ایکسپوژر رسپانس کے رشتے کی مقدار درست کرنا
ایک بار نمائش اور فارماکوڈینامک پیمائش دستیاب ہونے کے بعد، ایک ماڈل ان کے درمیان تعلق کو نمایاں کر سکتا ہے۔
ایک عام انتخاب Emax ماڈل ہے:
E(C)=E0 + (Emax x C) / (EC50 + C)
جہاں E(C) ارتکاز C پر مشاہدہ شدہ فارماسولوجیکل اثر ہے، E0 بنیادی اثر، Emax زیادہ سے زیادہ قابل حصول اثر، اور EC50 اس زیادہ سے زیادہ کے 50% سے وابستہ ارتکاز ہے۔
مزید پیچیدہ ماڈلز میں تاخیری ردعمل، بالواسطہ ردعمل کے طریقہ کار، رسیپٹر ٹرن اوور، یا منشیات کی نمائش میں وقت پر منحصر تبدیلیاں شامل ہوتی ہیں۔
عملی ادائیگی ایک خوراک کے بجائے ایک نمائش کی حد ہے۔ جانوروں کے مطالعے میں سب سے زیادہ مشاہدہ شدہ اثر پیدا کرنے والی خوراک لینے کے بجائے، ایک پروگرام ہدف کی مصروفیت کے لیے درکار کم از کم نمائش اور مناسب PD ردعمل سے وابستہ نمائش کی نشاندہی کر سکتا ہے۔ یہ بعد کے طبی مطالعات میں خوراک اور نمائش کے اہداف مقرر کرنے کے لیے زیادہ عقلی بنیاد ہے۔
3. جانوروں کے مطالعے سے لے کر انسانی خوراک کے پہلے انتخاب تک
ابتدائی طبی خوراک کا انتخاب preclinical PK/PD اور بائیو مارکر ڈیٹا کے واضح استعمال میں سے ایک ہے۔
غیر طبی زہریلا مطالعہ عام طور پر حفاظتی اینکر فراہم کرتا ہے: ایک غیر مشاہدہ شدہ منفی اثر کی سطح (NOAEL) کو انسانی مساوی خوراک (HED) میں تبدیل کیا جاتا ہے، پھر مناسب حفاظتی عنصر سے تقسیم کیا جاتا ہے۔
ایک انتہائی طاقتور یا مضبوط حیاتیاتی طور پر فعال مرکب کے لیے، اگرچہ، صرف زہریلے مشاہدات سے حاصل کردہ ابتدائی خوراک فارماکولوجی سے محروم ہو سکتی ہے۔ مونوکلونل اینٹی باڈیز، مدافعتی ماڈیولرز اور دیگر ہدف شدہ علاج اکثر نسبتاً کم ارتکاز میں خاطر خواہ حیاتیاتی اثرات پیدا کرتے ہیں۔
کم از کم متوقع حیاتیاتی اثر کی سطح (MABEL) اس معاملے کا احاطہ کرتی ہے۔ MABEL دستیاب فارماسولوجیکل اور نان کلینیکل شواہد پر روشنی ڈالتے ہوئے، انسانوں میں کم سے کم حیاتیاتی اثر پیدا کرنے کی توقع کی گئی خوراک یا نمائش کا تخمینہ لگاتا ہے، اور یہ عام طور پر انضمام کرتا ہے:
- ہدف کا اظہار اور پابند خصوصیات۔
- وٹرو حراستی ردعمل کے اعداد و شمار میں۔
- رسیپٹر قبضے اور ہدف کی مصروفیت۔
- متعلقہ حیاتیاتی نظاموں میں فنکشنل سرگرمی۔
- تجرباتی ماڈلز میں PK اور PD تعلقات۔
- فارماسولوجی اور ہدف حیاتیات میں پرجاتیوں کے فرق۔
MABEL ہر ترقیاتی پروگرام میں NOAEL پر مبنی تشخیص کی جگہ نہیں لیتا ہے۔ یہ فارماکولوجی پر مبنی غور کو شامل کرتا ہے، اور یہ سب سے زیادہ اہمیت رکھتا ہے جہاں حد سے زیادہ ٹارگٹ ایکٹیویشن یا روکنا سنگین نتائج کا باعث بنتا ہے۔
TGN1412 کلینکل ٹرائل ایک حوالہ کیس بنی ہوئی ہے کہ کیوں صرف زہریلے نتائج ہی مدافعتی فعال کرنے والی حیاتیات کے لیے ناکافی ہو سکتے ہیں۔ صحت مند رضاکاروں نے پہلے کی نان کلینیکل جانچ کے باوجود شدید سائٹوکائن کی رہائی کے رد عمل کو تیار کیا۔ اس ایپی سوڈ نے پرجاتیوں سے متعلق فارماکولوجی، انسانی متعلقہ حیاتیاتی سرگرمی، اور خوراک اور مدافعتی ایکٹیویشن کے درمیان تعلق کو آن کیا، جن میں سے کوئی بھی نان کلینیکل پیکج نے حل نہیں کیا تھا۔
ترجمہی پروگرام کے لیے، سبق یہ ہے کہ طبی مطالعات کو زہریلے مشاہدات اور افادیت کے نتائج سے زیادہ پیدا کرنا ہوتا ہے۔ انہیں انسانی ردعمل کا اندازہ لگانے کے لیے میکانزم کی اچھی طرح وضاحت کرنے کی بھی ضرورت ہے۔
4. ابتدائی طبی ترقی: اس بات کی تصدیق کرنا کہ میکانزم انسانوں میں کام کرتا ہے۔
پری کلینیکل بائیو مارکر کے نتائج مفروضے پیدا کرتے ہیں۔ کلینیکل اسٹڈیز جانچتے ہیں کہ آیا وہ انسانوں میں رکھتے ہیں۔
فیز I اور ابتدائی فیز II کی ترقی کے دوران، بائیو مارکر تین کاموں کے لیے سب سے زیادہ کارآمد ہیں: ہدف کی مصروفیت کی تصدیق کرنا، حیاتیاتی طور پر فعال نمائش کی حدود کا پتہ لگانا، اور خوراک اور فارماسولوجیکل ردعمل کے درمیان تعلق کو بیان کرنا۔
رسیپٹر قبضے کی ایک مثال ہے۔
سیل سطح کے ریسیپٹرز کو نشانہ بنانے والی دوائیوں کے لیے، فلو سائٹومیٹری یا کوئی اور توثیق شدہ تجزیاتی طریقہ متعلقہ گردش کرنے والے سیل کی آبادی پر منشیات کی پابندی اور رسیپٹر کی دستیابی کی مقدار کو درست کرتا ہے۔ سیریل سیمپلنگ سے پتہ چلتا ہے کہ کیا خوراک کے ساتھ قبضے میں اضافہ ہوتا ہے اور آیا یہ سنترپتی کے قریب پہنچتا ہے۔
پردیی خون کی حد ہوتی ہے۔ گردش کرنے والے مدافعتی خلیوں پر قبضہ ٹھوس بافتوں میں یا بیماری سے متعلقہ دیگر حصوں میں مساوی ہدف کی مصروفیت قائم نہیں کرتا ہے۔ جہاں سوال کمپارٹمنٹل ہو، ٹشو بایپسیز، دماغی اسپائنل فلوئڈ کی پیمائش، امیجنگ بائیو مارکر یا دیگر کمپارٹمنٹ کے مخصوص جائزے گمشدہ ثبوت فراہم کرتے ہیں۔
نیچے دھارے کے راستے کی پیمائش برابر وزن رکھتی ہے۔ BTK inhibitors BTK سے وابستہ سگنلنگ میں تبدیلیوں کے ذریعے پڑھے جاتے ہیں۔ ERK فاسفوریلیشن کی ماڈیولیشن کے ذریعے MEK روکنے والے۔
بہاو PD کے ساتھ ہدف کی مشغولیت کو جوڑنا دو الگ الگ سوالوں کے جواب دیتا ہے:
- کیا دوا اپنے مطلوبہ ہدف تک پہنچ گئی ہے اور اس کے ساتھ بات چیت کی ہے؟
- کیا اس تعامل نے متوقع حیاتیاتی ردعمل پیدا کیا ہے؟
کلینیکل خوراک کے ردعمل کے اعداد و شمار کی تشریح کرتے وقت جوڑی اہمیت رکھتی ہے۔ ایک خوراک جو قریب قریب زیادہ سے زیادہ رسیپٹر قبضے کو حاصل کرتی ہے اسے سب سے بڑا طبی فائدہ پیدا کرنے کی ضرورت نہیں ہے، اور اس میں مزید اضافہ علاج سے متعلق خطرے میں اضافہ کر سکتا ہے جبکہ تھوڑی فارماسولوجیکل سرگرمی کا اضافہ کر سکتا ہے۔
بائیو مارکر گائیڈڈ خوراک کا انتخاب اس لیے حیاتیاتی طور پر فعال اور طبی لحاظ سے مناسب خوراک کی حد کی نشاندہی کرتا ہے، جو زیادہ سے زیادہ برداشت شدہ خوراک (MTD) سے مختلف ہدف ہے۔
5. مریض کے انتخاب اور طبی افادیت کی تشخیص میں بائیو مارکر
جوں جوں ترقی ہوتی ہے، بائیو مارکر کا کردار فارماسولوجیکل سرگرمی کی تصدیق کرنے سے ان مریضوں کی شناخت کی طرف منتقل ہوتا ہے جن سے زیادہ فائدہ ہو سکتا ہے۔ یہ تبدیلی ہدف شدہ علاج، امیونو تھراپیز، اور سالماتی طور پر متعین بیماری کے ذیلی گروپوں کے خلاف ہدایت کردہ علاج کے لیے سب سے زیادہ اہمیت رکھتی ہے۔
pembrolizumab پروگرام ایک اچھی طرح سے دستاویزی کیس ہے۔
کیس اسٹڈی: Pembrolizumab اور PD-L1 بطور پیشن گوئی بائیو مارکر
Pembrolizumab ایک مونوکلونل اینٹی باڈی ہے جو پروگرام شدہ سیل ڈیتھ پروٹین 1 (PD-1) کو نشانہ بناتی ہے۔ ان میں سے PD-1 اور اس کے ligands، PD-L1 کے درمیان تعامل کو روکنا، T-cell-mediated antitumor سرگرمی کے پہلوؤں کو بحال کرتا ہے۔
ابتدائی طبی ترقی میں ایک ہی وقت میں جواب دینے کے لیے دو سوالات تھے: کون سی خوراک مستقل فارماسولوجیکل سرگرمی حاصل کر سکتی ہے، اور کون سے مریض جواب دینے کا زیادہ امکان رکھتے ہیں۔
رسیپٹر قبضے کے مطالعے نے فارماسولوجیکل نصف فراہم کیا۔ طبی تحقیقات نے مسلسل ہدف کی مصروفیت کے ساتھ، تشخیص شدہ خوراک کی حد میں گردش کرنے والے T خلیات پر کافی PD-1 قبضے کا مظاہرہ کیا، اور ان نتائج نے یہ تصویر بنائی کہ خوراک، نمائش اور قبضے کا تعلق کیسے ہے۔
خوراک کا انتخاب قبضے سے زیادہ پر منحصر ہے۔ کلینیکل پی کے، فارماکوڈینامک نتائج، افادیت اور حفاظتی ڈیٹا کو ایک ساتھ تولا گیا۔ ابتدائی طبی پروگرام نے ایک سے زیادہ خوراک لینے کے طریقہ کار کا جائزہ لیا، اور ہر تین ہفتوں میں 2 ملی گرام/کلوگرام ابتدائی ترقیاتی پروگرام میں ایک اہم خوراک بن گئی۔
مریض کا انتخاب دوسرا سوال تھا۔
PD-L1 اظہار کی تحقیقات ایک ممکنہ پیشن گوئی بائیو مارکر کے طور پر کی گئی۔ ٹیومر کے نمونوں میں امیونو ہسٹو کیمسٹری نے PD-L1 کی مقدار درست کی، اور نتائج کو علاج کے ردعمل کے خلاف جانچا گیا۔
بعد کے طبی مطالعات نے مخصوص پیمبرولیزوماب اشارے کے لیے مریضوں کے انتخاب میں PD-L1 اظہار کی اہمیت کو قائم کیا۔ KEYNOTE-024 نے بائیو مارکر سے افزودہ فرسٹ لائن ٹریٹمنٹ سیٹنگ میں، کم از کم 50% کے PD-L1 ٹیومر تناسب سکور (TPS) کے ساتھ اور EGFR یا ALK تبدیلیوں کو حساس بنائے بغیر پہلے علاج نہ کیے گئے ایڈوانسڈ نان سمال سیل پھیپھڑوں کے کینسر (NSCLC) کا جائزہ لیا۔ Pembrolizumab نے اس منتخب آبادی میں پلاٹینم پر مبنی کیموتھراپی کے مقابلے میں بہتر طبی نتائج پیدا کیے۔
PD-L1 IHC 22C3 pharmDx پرکھ متعلقہ اشارے کے لیے ایک ساتھی تشخیصی کے طور پر تیار کیا گیا تھا۔
اس ایک پروگرام کے اندر دو تکمیلی ایپلی کیشنز بیٹھتی ہیں۔ رسیپٹر قبضے نے منشیات کے ہدف کے تعامل اور کلینیکل فارماکولوجی کو سمجھنے میں مدد کی۔ ٹیومر PD-L1 اظہار نے مریض کی آبادی کو فائدہ پہنچانے کے زیادہ امکان کی نشاندہی کی۔ ہدف کی مصروفیت کا مارکر اور پیشین گوئی کرنے والا مارکر مختلف سوالوں کے جواب دیتا ہے یہاں تک کہ جب دونوں کا تعلق ایک ہی ترقیاتی پروگرام سے ہے، یہی وجہ ہے کہ ہر ایک کو اس کے اپنے مطلوبہ طبی مقصد کے خلاف جانچا جاتا ہے۔
6. کیوں مترجم بائیو مارکر کو تمام پرجاتیوں میں جانچنا ضروری ہے۔
ایک بائیو مارکر جو جانوروں کے ماڈل میں کام کرتا ہے خود بخود طبی ترجمہ کے لیے موزوں نہیں ہوتا ہے۔ مالیکیولر ڈھانچہ، ہدف کے اظہار، مدافعتی ضابطے، میٹابولزم اور بافتوں کی تقسیم میں فرق خود پیمائش اور اس کی حیاتیاتی تشریح دونوں کو متاثر کرتا ہے۔
کراس پرجاتیوں کا موازنہ اس وجہ سے طبی تحقیق کے ڈیزائن میں ہے۔ چار پہلوؤں سے زیادہ تر خطرہ ہوتا ہے۔
تجزیاتی موازنہ۔متعلقہ پرجاتیوں میں Assays کافی مخصوص اور حساس ہونے چاہئیں۔ اینٹی باڈیز، پرائمر، پتہ لگانے والے ریجنٹس اور دیگر تجزیاتی اجزاء انسانی اور جانوروں کے نمونوں میں کارکردگی کی مختلف خصوصیات کو ظاہر کر سکتے ہیں۔
حیاتیاتی مطابقت۔ایک جانور میں قابل پیمائش تبدیلی ہمیشہ انسانوں میں ایک ہی حیاتیاتی عمل کی نمائندگی نہیں کرتی ہے۔ سوال یہ ہے کہ آیا بائیو مارکر ایک محفوظ طریقہ کار کی عکاسی کرتا ہے یا پرجاتیوں سے متعلق مخصوص ردعمل۔
ٹشو کی مطابقت۔پردیی خون میں ماپا جانے والے بائیو مارکر اکثر ہدف والے عضو میں حیاتیاتی سرگرمی کو غلط انداز میں بیان کرتے ہیں، جو سی این ایس، آنکولوجی اور ٹشو سے متعلق مخصوص سوزشی تحقیق میں اہمیت رکھتی ہے۔
وقتی مطابقت۔بائیو مارکر کی تبدیلیوں اور طبی یا فعال ردعمل کو وقت کے ساتھ پورا کیا جا سکتا ہے، اس لیے نمونے لینے کا شیڈول اس بات کا تعین کرتا ہے کہ آیا ایکسپوژر رسپانس رشتہ بالکل بھی نظر آتا ہے۔
غیر انسانی پرائمیٹ (NHP) ماڈلز کارآمد ہو جاتے ہیں جہاں فارماسولوجیکل میکانزم کا انحصار محفوظ مالیکیولر اہداف، پیچیدہ مدافعتی تعاملات، یا جسمانی عمل پر ہوتا ہے جن کی روایتی جانوروں کے ماڈل خراب نمائندگی کرتے ہیں۔ حیاتیات اور دیگر پرجاتیوں سے متعلق حساس علاج کے لیے، NHP کے مطالعہ جسمانی لحاظ سے متعلقہ ترتیب میں ہدف کی مصروفیت، نظاماتی نمائش، امیونولوجیکل ردعمل اور فارماکوڈینامک اثرات کو نمایاں کرتے ہیں۔
NHP کے مطالعے انٹر اسپیسز کے فرق کو ختم نہیں کرتے ہیں۔ ان کی قدر کا انحصار منتخب ماڈل کی مطابقت، امیدوار مالیکیول کی فارماسولوجیکل کراس ری ایکٹیویٹی، اور بائیو مارکر کی مناسبیت پر ہے۔
اس لیے ایک مترجم بائیو مارکر کی حکمت عملی عمل کے طریقہ کار اور مطلوبہ کلینیکل ایپلی کیشن کے ارد گرد بنائی گئی ہے، بجائے اس کے کہ ان اختتامی نقطوں کے ارد گرد جو پیمائش کرنے کے لیے آسان ہوں۔
7. بائیو مارکروں کو مقداری ترقی کی حکمت عملی میں ضم کرنا
بائیو مارکر زیادہ تر ڈیلیور کرتے ہیں جب وہ الگ تھلگ پیمائش کے طور پر پہنچنے کے بجائے ایک مربوط ترقیاتی حکمت عملی کے اندر بیٹھتے ہیں۔
preclinical ترقی کے دوران، PK پیمائش نظامی نمائش اور جہاں متعلقہ ہو، بافتوں کی نمائش قائم کرتی ہے۔ ہدف کی مشغولیت اس بات کا تعین کرتی ہے کہ آیا امیدوار اپنے مطلوبہ مالیکیولر ہدف کے ساتھ تعامل کرتا ہے۔ PD بائیو مارکر بہاو حیاتیاتی ردعمل کی خصوصیت کرتے ہیں، اور بیماری سے متعلقہ اختتامی نقطہ فنکشنل یا پیتھولوجیکل بہتری کا ثبوت فراہم کرتے ہیں۔
PK/PD ماڈلنگ اور نمائش کے ردعمل کا تجزیہ پھر ان اعداد و شمار کو خوراک کے انتخاب، خوراک کے وقفوں اور ابتدائی طبی مطالعات کے ڈیزائن کے فیصلوں میں یکجا کرتا ہے۔
طبی ترقی کے دوران، اسی فریم ورک کو انسانی پی کے، رسیپٹر قبضے، راستے کی سرگرمی، امیجنگ کے نتائج اور طبی نتائج کے ساتھ بہتر کیا جاتا ہے۔
معلومات ایک سمت میں نہیں جاتی ہیں۔ طبی مشاہدات یہ ظاہر کر سکتے ہیں کہ بائیو مارکر کی پیش گوئی کی قدر محدود ہوتی ہے، یہ کہ کوئی ہدف متعلقہ بافتوں میں کافی حد تک مشغول نہیں ہوتا ہے، یا معاوضہ دینے والے راستے علاج کے ردعمل کو متاثر کرتے ہیں۔ یہ نتائج طبی اعداد و شمار کی تشریح اور اس کے بعد کے مطالعے کے ڈیزائن میں واپس آتے ہیں۔
ایک قابل عمل بائیو مارکر حکمت عملی تین تقاضوں پر منحصر ہے:
- حیاتیاتی اعتبار:کیا بائیو مارکر مطلوبہ حیاتیاتی طریقہ کار کی عکاسی کرتا ہے؟
- تجزیاتی اعتبار:کیا اسے درست طریقے سے اور تولیدی طور پر ماپا جا سکتا ہے؟
- طبی مطابقت:کیا پیمائش شدہ تبدیلی منشیات کی نشوونما یا مریض کے نتائج کے لیے معنی خیز معلومات فراہم کرتی ہے؟
ایک بائیو مارکر جو ان میں سے ایک یا دو کو مطمئن کرتا ہے اب بھی تحقیقی تحقیق میں استعمال ہوتا ہے۔ طبی فیصلوں کی حمایت کرنے کی اس کی صلاحیت محدود ہے۔
بائیو مارکر کا انتخاب، پرکھ کی نشوونما، نمونے لینے کی حکمت عملی اور کراس اسپیسز کی تشخیص اس لیے ابتدائی مطالعہ کے ڈیزائن سے تعلق رکھتی ہے، اس سے پہلے کہ افادیت کے نتائج دستیاب ہوں۔
Preclinical Translational Research کے مضمرات
کلینیکل فارماکولوجی سے کلینکل ڈیولپمنٹ میں منتقل ہونے کے لیے اس بات کے ثبوت سے زیادہ کی ضرورت ہوتی ہے کہ امیدوار کی دوائی جانوروں کے ماڈل میں اثر پیدا کرتی ہے۔ اس کے لیے اس نقطہ نظر کی ضرورت ہوتی ہے کہ کس طرح منشیات کی نمائش، ہدف کی مصروفیت، بہاو حیاتیاتی سرگرمی اور بیماری سے متعلقہ نتائج آپس میں جڑتے ہیں۔
انٹیگریٹڈ PK/PD اسٹڈیز اور بائیو مارکر کی تشخیص یہ ہے کہ یہ نظارہ کیسے بنتا ہے۔
غیر انسانی ابتدائی تحقیق میں یہ تشخیص طول بلد جسمانی پیمائش کے ساتھ مل جاتے ہیں،کلینیکل امیجنگ، ایک واحد تجرباتی فریم ورک کے اندر ٹشو سیمپلنگ اور فنکشنل اینڈ پوائنٹس۔ مثال کے طور پر، ایک NHP CNS مطالعہ، پلازما اور دماغی اسپائنل فلوئڈ کی دوائیوں کے ارتکاز، امیجنگ پر مبنی تشخیص، ٹشو کے لیے مخصوص ہدف کی مصروفیت، اور اعصابی یا رویے کے اختتامی نکات کو یکجا کر سکتا ہے۔ نتیجہ ایک واحد ٹرمینل پیمائش کے بجائے ثبوت کی کئی پرتیں ہیں۔
Prisys Biotech میں،NHP فارماسولوجیمطالعات میں تحقیقی پروگرام کے مقاصد کے مطابق PK/PD تشخیص، بیماری سے متعلق بائیو مارکر تشخیص، کلینیکل امیجنگ اور فنکشنل اینڈ پوائنٹ تجزیہ شامل ہیں۔ مخصوص مطالعہ کے ڈیزائن اور تجزیاتی حکمت عملی کا تعین امیدواروں کی دوائی، عمل کے طریقہ کار، اور مطلوبہ طبی استعمال کے ذریعے کیا جاتا ہے۔
بائیو مارکر کو حجم کے بجائے فیصلہ کن معلومات کے طور پر استعمال کرنا عملی فرق ہے۔ جہاں حیاتیاتی سرگرمی کو تجرباتی ماڈلز اور کلینیکل اسٹڈیز میں مستقل طور پر مقدار اور تشریح کی جا سکتی ہے، ترقی کے فیصلے شواہد پر منحصر ہوتے ہیں، اور طبی افادیت اور انسانی ردعمل کے درمیان فاصلہ ایسی چیز بن جاتا ہے جو ایک پروگرام براہ راست تحقیقات کر سکتا ہے۔
